这是BNA的第篇文章
年6月3日刊发于北京神经内科学会
全文共字，阅读大约需要3分钟。
作者：
马秋英，首都医科医院神经内科住院医师
王佳伟，主任医师，博士生导师，首都医科医院医院中心实验室主任
视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)和（或）视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisease，NMOSD）是一种特发性炎性脱髓鞘疾病，病变主要侵犯视神经和脊髓，导致严重的视神经炎和横贯性脊髓炎。由于多发性硬化(multiplesclerosis，MS)及视神经脊髓炎均是病因不明的中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病，病理过程主要是脱髓鞘改变，临床表现依中枢神经系统累及的部位不同而呈现多样化，既往曾经认为NMO是MS的一种亚型。随着NMO特异性IgG抗体及其作用靶点水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）的发现，目前认为NMO是独立于MS的一种疾病。
血清AQP-4IgG在诊断NMO上有较高的敏感性和特异性，其特异性为94%-%之间，敏感性在42%-97%之间，尤其是采用M23-AQP4-IgG作为检测抗体时其敏感性可达97%。尽管其特异性及敏感性均较理想，但仍存在AQP-4IgG阴性的NMO患者，且年新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准中单独列出AQP-4IgG阴性NMOSD诊断标准，显然AQP-4IgG不是NMOSD诊断的唯一标记物。而近期研究发现血清AQP4-IgG滴度与疾病的活动性、严重程度及治疗预后等表现往往不匹配。因此，寻找潜在的NMOSD生物学标志物显得尤为重要。
根据目前对于NMO/NMOSD的生物标记物的研究现状来看，可将其分为以下几类：AQP-4IgG；星形胶质细胞损伤标记物；血-脑脊液屏障破坏相关标记物；细胞因子、细胞亚群及趋化因子；少突胶质细胞、轴索损伤有关生物学标记物及相关基因型等。
1.AQP-4IgG
血清AQP-4IgG在诊断NMO/NMOSD方面存在较高的敏感性及特异性。但目前采用静脉注射AQP-4IgG的方法未能成功建立NMO动物模型，然而静脉注射AQP-4IgG和补体则使小鼠产生NMO类似病灶]。且在其他研究中发现无中枢神经系统炎症时AQP-4IgG并无风险，所以推测补体（炎症反应）可能是发病的必要条件。
AQP-4IgG的主要靶抗原是M23-AQP4。NMO/NMOSD主要累及视神经和脊髓，其病灶分布与AQP4的表达量关系较小，而与M1：M23的比例相关，在视神经和脊髓M1：M23的比例最高。但目前AQP-4IgG滴度与NMO/NMOSD的活动及复发是否相关仍不清楚。
2.星形胶质细胞损伤标记物
AQP-4IgG主要表达于血-脑脊液屏障周围的星形胶质细胞及血管内皮细胞表面，星形胶质细胞破坏会导致原位AQP-4IgG减少，血液中AQP-4IgG增多。所以标志星形胶质细胞损害的物质，可能会成为NMO/NMOSD的生物标记物。
脑脊液中胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidprotein，GFAP）是星形胶质细胞损伤的标记物。SB为钙结合蛋白家族成员之一，主要在星形胶质细胞表达，参与细胞内外活性的调控。Takono等利用ELISA法观察分析NMO患者脑脊液GFAP、SB的表达，发现NMO急性期上述两种标记物的水平明显增高，且与临床症状的严重程度、脊髓损害的节段呈正相关，应用糖皮质激素治疗临床症状改善后，脑脊液GFAP水平恢复正常。由此提出脑脊液GFAP、SB可作为NMO的临床生物标记物。有学者研究NMO患者血清SB水平与AQP-4抗体的关系，发现二者不具有任何相关性，且SB水平与疾病的病程、发作次数、严重程度均无关，血清SB不能作为NMO的生物标记物。
3.血-脑脊液屏障破坏相关标记物
血-脑脊液屏障的破坏在NMO的发病机制中起着更加重要的作用，只有在血-脑脊液屏障破坏的前提下，AQP-4IgG才具有致病性。基质金属蛋白-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）可降解血-脑脊液屏障基膜上的胶原Ⅳ，从而介导血-脑脊液屏障的破坏。最新研究证实，急性复发期时,NMO患者血清及脑脊液MMP-9的水平明显高于MS患者及健康对照组，且与NMO患者病情严重程度呈正相关，提示MMP-9可作为鉴别NMO和MS的一种生物标物。
4.细胞因子、细胞亚群及趋化因子
脑脊液细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-13、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF）、γ干扰素诱导蛋白10（interferon-γ-inducibleprotein，IP-10）在NMO疾病复发期水平明显增高。IL-6是一种促炎细胞因子，可诱导体液反应从而导致细胞损伤。IL-6的水平与NMO临床特征、实验室检查相关联，因此IL-6被认为是判定NMO疾病活动性及预后的生物学标记物。NMO病人趋化因子CXCL10、CCL17水平明显升高，视神经脊髓型MS患者（其中部分为NMO）CXCL-8（即白细胞介素8）、巨噬细胞炎性蛋白（macrophageinflammatoryprotein1，MIP-1B）、细胞趋化因子（chemoattractantprotein-1，MCP-1）等趋化因子水平均较健康对照组升高。目前认为，辅助性T细胞（THelpercells，TH）之亚型TH17相关的细胞因子及趋化因子如IL-17、IL-8及IL-6等可能在NMO的发病机制中起主要作用。
5.少突胶质细胞、轴索损伤有关生物标记物
少突胶质细胞对于氧化应激比星形胶质细胞和小胶质细胞更加敏感，容易发生损伤造成髓鞘脱失，NMO急性复发期，血清肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）不能被检测到，IL-10水平降低，其余氧化应激标志物全部上调。尿酸（uricacid，UA）为嘌呤代谢产物，是氧化应激产物亚硝酸盐的一种强效清除剂，其水平下降，可致少突胶质细胞发生氧化应激损伤。
有研究发现，NMO女性患者复发期UA水平明显低于稳定期，而稳定期UA水平与健康对照组无差异，由此推测UA水平下降可能是NMO少突胶质细胞损伤的机制之一。N-乙酰天冬氨酸盐（N-acetylaspartate，NAA）位于神经元及其突起，由神经元线粒体合成并在少突胶质细胞降解，脑脊液和血清NAA水平是轴索和神经元损伤的一个重要标记物。研究发现，MS患者血清和脑脊液NAA水平明显高于NMO患者，且在MS患者，NAA与疾病扩展残疾状况评分量表（expandeddisabilitystatusscale，EDSS）相关。故认为NAA是区分MS和NMO的生物标记物之一。
目前对于NMO/NMOSD生物标记物的研究日新月异，需要进一步的研究及临床试验等印证是否可以作为诊断NMO/NMOSD的生物标记物，是否与患者的疾病活动性、严重程度及治疗预后等情况相关。NMO/NMOSD的生物标记物需要进一步研究，以期寻找NMO/NMOSD的靶向治疗。
参考文献：
[1].WingerchukDM，LennonVA，LucchinettiCF，etal.Thespectrumofneuromyelitisoptica.LancetNeurol，，6(9):-．
[2].LennonVA，WingerchukDM，KryzerTJ，etal.Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisoptica：distinctionfrommultiplesclerosis.Lancet，，:-.
[3].MaderS，LutterottiA，DiPauliF，etal.Patternsofantibodybindingtoaquaporin-4isoformsinneuromyelitisoptica.Plosone，，5(5):e.
[4].WingerchukDM，BanwellB，BennettJL，etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrumdisorders.Neurology，,85(2):-.
[5].WeinshenkerBG，WingerchukDM，VukusicS，etal.NeuromyelitisopticaIgGpredictsrelapseafterlongitudinallyextensivetransversemyelitis.AnnNeurol，，59:–.
[6].TakahashiT，FujiharaK，NakashimaI，etal.Anti-aquaporin-4antibodyisinvolvedinthepathogenesisofNMO:astudyonantibodytiters.Brain，，:–.
[7].MatielloM，LennonVA，JacobA，etal.NMO-IgGpredictstheout
本文编辑：佚名
转载请注明出地址 http://www.shenjingtonga.com/csjg/9686.html
